Novinky ze světa konjugátů protilátka-léčivo

2.12.2024 | Eva Benešová

Protilátky se jako samostatná biologická léčiva dostala do klinické praxe již před relativně dlouhou dobou. První přípravek obsahující protilátku, který se dostal na světový trh v roce 1986, byl přípravek Orthoclone OKT3, obsahující účinnou látku muromonab-CD3. Své uplatnění našel v transplantologii. Celá řada dalších protilátek následovala, nejčastěji v indikacích souvisejících s nádorovými a autoimunitními onemocněními. 

Vývoj protilátek pokračoval dál, přibývaly nové indikace i protilátky různým způsobem vhodně upravované. Původní monoklonální protilátky čistě myšího původu byly nahrazeny protilátkami chimérními (obsahujícími variabilní oblasti myší a konstantní oblasti lidské) a později i humanizovanými (obsahujícími pouze hypervariabilní oblasti z myšího organismu). V současné době se již běžně používají i protilátky plně lidského původu. Dále se na trhu začaly objevovat přípravky obsahující pouze fragmenty protilátek či fúzní proteiny, ve kterých je část protilátky spojena s další strukturou, například s receptorem pro příslušný ligand. 

Další významný zlom na poli terapeutických protilátek přišel v roce 2000, kdy byl na trh uveden přípravek Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) pro léčbu leukémie. Jak již sám název napovídá, nejednalo se o jednoduchou protilátku, ale o konjugát monoklonální protilátky s malou molekulou protinádorového léčiva (antibody-drug conjugate, ADC). Tím začala éra přípravků, které využívají výhody obou těchto entit, tedy cytotoxický účinek malých molekul (jedná se nejčastěji o látky antimitotické, látky poškozující DNA či inhibitory topoisomeras) a schopnost protilátek specificky cílit na nádorové buňky a zároveň napomáhat v jejich likvidaci, například aktivací některých buněk imunitního systému či komplementu. Struktura takového konjugátu je naznačena na obrázku 1, mechanismus působení pak na obrázku 2. 

 

 

 

 


Obr. 1: Struktura konjugátu                                                                          Obr. 2: Mechanismus působení

(Obr. 1 a 2 byly převzaty a upraveny se svolením redakce časopisu Chemické listy z publikace Kratochvíl a Benešová, 2023.)

V současné době je v klinické praxi 10 ADC, které schválila EMA (na celém světě je pak schváleno cca 15 těchto přípravků) a které jsou určeny pro několik různých indikací, zahrnujících jak nádorová onemocnění krve, tak některé ze solidních nádorů. Nejnověji schváleným přípravkem v evropském prostoru je ELAHERE, který získal povolení od EMA v září 2024. Desítky dalších ADC se nacházejí v různých fázích klinických testů a stovky ADC jsou vyvíjeny.

Možností, jak vylepšit klasické, výše popsané molekuly ADC, je celá řada. Předně vždy záleží na vhodném výběru konkrétní kombinace protilátky, linkeru a malé cytotoxické molekuly. Mimo to je samozřejmě možné vhodným způsobem upravovat každou z těchto komponent. Testovány jsou například protilátky různých typů (IgG4, IgG1), protilátky s upravenými posttranslačními modifikacemi (např. neglykosylované) či protilátky s vhodně mutovanou strukturou. Stejně tak jsou testovány nové malé molekuly, které vykazují jiný mechanismus účinku než molekuly dosud používané. V neposlední řadě jsou optimalizovány metody konjugace jednotlivých komponent. 

Návrh různých kombinací použitých komponent a metod k jejich propojení však není jediným směrem, kterým se výzkum ADC ubírá. Řada vědeckých týmů má v hledáčku možnosti vývoje nových formátů těchto konjugátů s vylepšenými vlastnostmi a upraveným mechanismem účinku. Takto upravené ADC se v současné době nacházejí v počátečních fázích klinických testů a jejich tvůrci si od nich slibují zlepšení požadované aktivity a eliminaci nežádoucích účinků.  

Příkladem nového formátu ADC jsou v první řadě bispecifické protilátky, které jsou schopné - na rozdíl od těch běžných – vázat buď dva rozdílné cílové antigeny anebo dva rozdílné epitopy na jednom cílovém antigenu. Stejně tak zajímavá je i možnost využití dvou typů malých cytotoxických molekul (případně cytotoxické a imunomodulační molekuly) s odlišným mechanismem účinku při konstrukci tzv. dual-drug ADC. Tyto dvě odlišné účinné látky pak mohou působit buď aditivně nebo dokonce synergicky a například lépe cílit na heterogenní nádorovou buněčnou populaci. 

Další vědecké skupiny šly cestou vývoje ADC, které jsou aktivované jen v některých případech, tedy konkrétně po vstupu do nádorového mikroprostředí. Zjednodušeně by šlo tyto konjugáty přirovnat k proléčivům, která jsou také podávána v neaktivní podobě a aktivována jsou až v požadovaném místě. Tyto podmíněně aktivní ADC neboli probody-drug conjugates (PDC) jsou konstruovány tak, aby vazebná místa na molekule protilátky byla maskována a neumožňovala vazbu na nenádorové buňky. Schopnost specifické interakce je obnovena až v nádorovém mikroprostředí například účinkem nádorově specifických proteas.  

Další novinkou jsou tzv. DACs (protein degrader-antibody conjugates). Tyto konjugáty nesou místo klasické malé cytotoxické molekuly tzv. PROTAC (proteolysis-targeting chimera), neboli heterobifunkční molekulu schopnou vázat jak protein zájmu, tak E3 ubikvitinligasu. Po vstupu ADC do nádorové buňky dochází k uvolnění PROTAC z protilátky a ke spuštění ubikvitinace cílového proteinu a k jeho následné degradaci.

Do budoucna je uvažováno i o konjugátech, které by byly schopné stimulovat imunitní odpověď organismu proti nádorovým buňkám. V odborné anglické literatuře jsou takové konjugáty označovány Imunne-stimulating antibody conjugates (ISACs). Zde je klasická efektorová funkce protilátky rozeznávající nádorové buňky kombinovaná se schopností malé molekuly indukovat sekreci prozánětlivých cytokinů a stimulovat vstup imunitních buněk do nádorového mikroprostředí. Zároveň dochází k účinné prezentaci nádorových antigenů. 

Všechny výše jmenované moderní formáty ADC představují naději pro řadu onkologických pacientů. Bohužel, již nyní je známa celá řada komplikací, které doprovází jejich využití a které budou muset být úspěšně odstraněny, než se tato léčiva dostanou do klinické praxe. Věřme, že současné poznatky molekulové genetiky, nádorové imunologie, organické chemie, personalizované medicíny a dalších oborů brzy umožní zavedení nových, účinnějších a bezpečnějších léčiv pro protinádorovou terapii. 

Zdroje: