Nový lék na akutní myeloidní leukémii přináší naději pro pacienty rezistentní vůči dosavadní léčbě
2.9.2024 | Jan Šnábl
Akutní myeloidní leukémie (AML) je rychle postupující rakovina kostní dřeně a krve, která bez léčby rychle zhoršuje zdravotní stav pacienta. Podle odhadů amerického Národního institutu pro rakovinu bude tento rok diagnostikováno 20 800 nových případů AML, což představuje 1 % nových případů rakoviny ve Spojených státech. Nejčastěji je AML diagnostikována u lidí ve věku mezi 65 a 74 lety (s mediánem věku 69 let). I když je méně častá, AML se může vyskytnout i u dětí. Pětiletá relativní míra přežití je 31,9 %. Nová naděje pro pacienty přichází od výzkumníků z Purdue University’s College of Science a jejich spolupracovníků, kteří vyvinuli sloučeninu nazvanou HSN748 pro léčbu pacientů s AML rezistentní vůči standardní léčbě.
Mutace v genu FLT3 hrají klíčovou roli v růstu a přežití hematopoetických kmenových a progenitorových (kmenových) buněk u pacientů s AML. Pacienti berouce experimentální léky se zaměřením na mutantní FLT3, jako jsou Quizartinib a Crenolanib, jsou často rezistentní vůči těmto lékům. Rezistence je způsobena akvizicí dalších mutací. Navzdory vysoké prevalenci mutací FLT3 a jejich klinickému významu v AML existuje jen málo cílených terapeutických možností.
Tým výzkumníků identifikoval dva nové nikotinamidové inhibitory FLT3 (HSN608 a HSN748), které cílí na mutace FLT3 na subnanomolárních koncentracích a jsou účinné proti sekundárním mutacím FLT3, které způsobují rezistenci vůči lékům. Tým prokázal, že HSN748 účinně léčí AML rezistentní vůči schváleným léčivům (doposud testováno na myších). Jedním z nejlepších léků schválených FDA pro léčbu AML je gilteritinib (Xospata), ale pacienti si vyvinuli genetické mutace v enzymu FLT3, které by mohly gilteritinib učinit neúčinným. Vědci dodávají, že navzdory rozšířenému výskytu a klinickému významu mutací FLT3 je málo léčebných možností zaměřených na tuto genetickou anomálii.
Vědecký tým použil trojrozměrnou atomovou strukturu FLT3 k řešení výzev spojených s rezistencí vůči lékům. “Trojrozměrná atomová struktura vedla molekulární design a syntézu HSN748 tak, aby dokonale zapadala do aktivního místa mutantů FLT3 odolných vůči lékům, jako ruka do rukavice,” uvedli vědci. “Enzymatická aktivita FLT3 je klíčová pro přežití rakovinných buněk AML, takže zaplnění aktivního místa HSN748 deaktivuje enzym a zároveň ničí rakovinné buňky. Pozoruhodné je, že zatímco všechny myši s AML rezistentní vůči gilteritinibu a léčené HSN748 byly naživu po 120 dnech, žádné zvíře léčené gilteritinibem nepřežilo déle než 120 dnů, což demonstruje nadřazenost tohoto experimentálního léku nad lékem schváleným.”
Preklinické studie ukázaly velký potenciál a výzkumníci plánují pokračovat ve vývoji HSN748 v klinických studiích. “Jsme ve fázi plánování a hledáme investice od různých typů investorů”. Tento objev představuje významný krok vpřed v boji proti AML a nabízí naději pacientům, kteří jsou rezistentní vůči stávajícím léčebným postupům.